Los responsables del juego explican que la nueva entrega de Diablo será la primera parte de una gran historia que planean contar en su totalidad en el futuro.El tráiler de presentación de Diablo 4 terminaba mostrándonos la antagonista del juego. A pesar del título, Blizzard Entertainment ha decidido no traer de vuelta a Diablo como antagonista principal; este rol lo ocupará Lilith, la hija de Mefisto y Reina de los Súcubos. En una entrevista con AusGamers, el director Luis Barriga y el director de arte John Mueller hablan sobre el proceso que les llevó a hacer a este personaje como enemigo principal, apuntando que la historia del juego será como "el primer capítulo de un libro".El equipo artístico de Blizzard comenzó a hacer artes conceptuales para definir el tono del juego. Uno de ellos mostraba una imagen del ángel Inarius y la demonio Lilith en lo que podría pasar por una obra religiosa. "Una vez vimos el arte nos inspiramos, [Lilith] era un personaje sobre el que podríamos construir una historia alrededor"."Lo que nos encanta sobre Santuario [el escenario de Diablo] es que ya hemos plantado esas semillas. Hay un trasfondo rico en novelas y libros de contexto argumental, así que decidimos observar más de cerca el mito de la creación", explica Barriga. "Sentimos que habíamos luchado contra Diablo antes, y Diablo siempre vuelve; así que este era un caso de [pensar] qué otras balas tenemos sobre la mesa sin utilizar"...